[EN-UA]

Підвищений рівень вітаміну B12 і смертність

Зміст

Підвищений рівень B12 як маркер захворювання в обсерваційних дослідженнях

Резюме

Вітамін B12 вважається безпечним у кількостях, набагато вищих за рекомендовану добову норму. Інститут медицини не встановив допустимого верхнього рівня споживання. Дослідження, опубліковане у 2020 році, порушило питання про те, чи може занадто велика кількість В12 призвести до ризику передчасної смерті.

Цей комплексний огляд наукової літератури показує, що причин для занепокоєння мало. Можливий виняток — великі дози ціанокобаламіну у формі B12 для людей із хронічною хворобою нирок.

Вступ

Вітамін В12 необхідний для підтримки здоров'я клітин крові та нервів. Дефіцит B12 призводить до втоми через погано сформовані клітини крові. Він також може призвести до неврологічних проблем, як-от поколювання в пальцях рук і ніг, нездатність нормально ходити, а також когнітивних проблем, як-от втрата пам’яті та послаблення мисленнєвої здатності.

Молекула B12 містить мінерал кобальт, який відіграє вирішальну роль у його метаболізмі. B12 існує у чотирьох поширених формах, які разом називаються кобаламінами через вміст кобальту.

Всеїдні люди можуть отримувати B12, споживаючи продукти тваринного походження, хоча рівень його засвоєння та споживання в їжі часто зменшуються з віком. B12 природним чином не міститься в рослинах [А], тому веганам потрібно отримувати його через збагачену їжу та добавки. А що стається тоді, коли вегани так стурбовані отриманням достатньої кількості B12, що вживають його занадто багато?

В огляді 1981 року Макларен стверджував, що типове споживання B12 у розвинених країнах призводить до надлишку — організм відчуває тягар і має звільнити себе від B12. Дослідник стверджував, що типовий рівень споживання значно перевищує рекомендовану добову норму (RDA), що загальний вміст в організмі значно перевищує потребу в більшості інших вітамінів, що кількість у печінці безпосередньо пов’язана зі споживанням і значне накопичення відбувається з віком, і що загалом прийняті нормальні діапазони у крові ширші, ніж для більшості поживних речовин. Його цікавило, чи може довічне прогресуюче накопичення вітаміну B12 призвести до будь-яких негативних наслідків через індукцію ферментів [McLaren, 1981].

Хай там як, після того як Макларен опублікував свою статтю, не було виявлено ніяких проблем, викликаних добавками B12, окрім рідкісних випадків акне [B], зокрема і в багатьох клінічних випробуваннях із застосуванням високих доз вітаміну. Вважається, що через водорозчинну природу B12 організм просто виводить будь-яку надлишкову його кількість [NIH, 2020]. Допустимого верхнього рівня споживання B12 не встановлено [IOM, 1998].

PREVEND викликає занепокоєння

Звіт обсерваційного дослідження профілактики ниркової та судинної хвороби (PREVEND), проведеного в Нідерландах, опублікований у січні 2020 року, показав кореляцію високого рівня В12 у плазмі крові з ранньою смертністю [Flores-Guerrero, 2020]. Це відкриття не є незвичайним — багато досліджень пов’язують високий або дуже високий рівень В12 із поганим здоров’ям через хвороби, які спричиняють підвищення рівня В12. Але результати PREVEND не мають очевидного пояснення.

Середній вік учасників дослідження становив 53,5 років (Стандартне відхилення: 12,0) і серед них була значна частина людей із поганою функцією нирок. Споживання B12 з їжі та добавок не оцінювалися, але з дослідження було виключено людей, яким робили ін’єкції вітаміну B12 через серйозний дефіцит. Учасники були розділені на три групи залежно від рівня В12 у плазмі крові [C] [D]:

1 група: <251 пмоль/л
2 група: 251-337 пмоль/л
3 група: >337 пмоль/л

Після спостереження протягом у середньому 8,2 року у групі 3 проявився статистично значущий ризик передчасної смерті — на 85% більший порівняно з групою 1 (повністю скоригована модель — HR: 1,85, CI: 1,16-2,97). Ці результати викликали занепокоєння серед деяких веганів щодо прийому добавок B12.

Підвищений рівень B12 як маркер захворювання в обсерваційних дослідженнях

Підвищений рівень B12 довгий час вважався маркером, але не причиною, багатьох захворювань.

Велика частина запасів B12 в організмі знаходиться в печінці і багато захворювань печінки викликають підвищення рівня B12 в сироватці крові. Наприклад, дослідники з Національного інституту здоров’я виявили у пацієнтів відділення інтенсивної терапії сильну кореляцію між підвищеним рівнем В12 і ризиком смерті, але кореляція зникла після коригування даних відносно параметру функції печінки [Callaghan, 2014].

Французьке дослідження виявило тісний зв’язок між підвищенням рівня В12 у сироватці крові та цирозом печінки і гепатитом [Deneuville, 2009].

Різні види раку можуть спричиняти підвищення рівня B12 у сироватці крові. Данське дослідження виявило значне зниження виживання в короткостроковій перспективі серед пацієнтів із раком, у яких рівень В12 становив 601-800 пмоль/л або >800 пмоль/л [Arendt, 2016]. Подальше дослідження виявило подібні результати, у яких підвищений B12 був пов’язаний із діагнозом раку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, печінки, підшлункової залози, легенів або кісткового мозку протягом першого року після вимірювання.

Цей зв’язок зберігався і через п'ять років у випадку раку печінки та кісткового мозку. Автори дослідження дійшли висновку, що початково високі рівні B12 були ознакою недіагностованого раку [Arendt, 2019]. Численні інші види раку були пов’язані з підвищенням рівня В12, включно з видами раку молочної залози, товстої кишки та шлунка [Andres, 2013].

Помірно порушена функція нирок може спричинити підвищення рівня B12. У Фреймінґемському дослідженні серця було виявлено, що підвищений B12 на початковому рівні був пов’язаний із двома різними маркерами порушення функції нирок — альбумінурією та зниженою клубочковою фільтрацією. Але після спостереження через роки виявилося, що раніше зафіксоване підвищення B12 не було пов’язане з майбутнім діагнозом будь-якого захворювання [McMahon, 2015]. Інакше кажучи, у початковому аналізі, найімовірніше, погана функція нирок спричинила підвищення B12, а не навпаки.

Рівень вітаміну B12 може бути маркером споживання продуктів тваринного походження, що, своєю чергою, може збільшити ризик деяких захворювань. Дослідження «випадок-контроль» із вкладеною вибіркою, проведене в Ірландії, виявило кореляцію між споживанням В12 і захворюваннями, пов’язаними зі стравоходом. Дослідники припустили, що це може бути пов’язано з більшим споживанням червоного м’яса та молочних продуктів разом із меншим споживанням овочів [Sharp, 2013].

Рівні B12 у сироватці крові не вимірювалися у цьому дослідженні, але через те що B12 у сироватці має тенденцію до підвищення у відповідь на споживання B12 з їжею, слід враховувати співвідношення споживання тваринної та рослинної їжі у дослідженнях, які аналізують зв’язок між B12 у сироватці крові та смертністю.

Підвищення рівня B12 у сироватці крові іноді може бути пов’язане з утворенням імуноглобулінами комплексу з молекул, які транспортують B12. Дослідження показало, що серед 1503 лабораторних вимірювань B12 у лікарні Дерріфорд (>667 пмоль/л) 8% були спричинені цим комплексом імуноглобулінів і що після видалення цих комплексів зі зразків рівні B12 нормалізувалися. Із цих 8% 71% раніше отримували B12. Незрозуміло, що спричиняє цей комплекс, і не було виявлено ніякої шкоди від нього [Jeffery, 2010].

Повертаючись до PREVEND, дослідники знали про зв’язок між підвищеним вмістом В12 і хворобою, тому скоригували свої результати з урахуванням функції печінки, споживання алкоголю та поганої функції нирок. Вони також не виявили зв’язку між високим рівнем В12 у плазмі крові та смертністю від раку (таблиця 12) або від серцево-судинних захворювань (таблиця 13).

Однак у додаткових матеріалах PREVEND є аналіз, який виключає пацієнтів із легкою та помірною втратою функції нирок, що визначається як швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв/1,73 м2 (таблиця 7). Дослідники також надають аналіз, який виключає пацієнтів із високим рівнем гомоцистеїну (таблиця 5). В обох випадках статистична значущість між підвищеним рівнем В12 і смертністю стала дуже слабкою або зникла.

Крім PREVEND, було проведено два інших дослідження для оцінки ризику смерті для людей із високим рівнем В12, які включали дорослих молодше 60 років:

У звіті Національного дослідження здоров’я та харчування США (NHANES) за 2020 рік аналізувалися дорослі (розмір вибірки = ~24 000, середній вік = 48 ± 19), які брали участь у кількох опитуваннях із 1999 по 2014 рік, і не було виявлено зв’язку між підвищеним рівнем B12 або споживанням добавки B12 та загальною смертністю [Wolffenbuttel, 2020].

Дослідження було поділено на категорії щоденного перорального споживання добавок, що містять вітамін B12: нульовий вміст, 0,1–4,9 мкг, 5,0–24,9 мкг, 25,0–99 мкг, 100–999 мкг і ≥1000 мкг. Після поправки на вік і стать не було виявлено жодного зв’язку між споживанням добавок і загальною смертністю, смертністю від серцево-судинних захворювань або від раку.
Досліджуваних людей також було розділено на певні групи за рівнем B12 у сироватці крові: низький (< 140 пмоль/л), можливий дефіцит (140-300 пмоль/л), нормальний (300-700 пмоль/л) і підвищений (>700 пмоль/л). Повністю скоригована модель була скоригована за віком, статтю, етнічною приналежністю, індексом маси тіла, сімейним доходом, освітою, курінням, алкоголем, швидкістю клубочкової фільтрації, діабетом, гіпертонією, серцево-судинними захворюваннями, раком, захворюваннями легенів, прийомом медикаментів (як показник для інших супутніх захворювань), кількістю лейкоцитів, гемоглобіном і сироватковою кислотою. Коригування, очевидно, були зроблені для визначення рівня на початковому етапі (в іншому випадку результати, ймовірно, будуть перекориговані, послаблюючи будь-який вплив підвищеного B12).
Було виявлено зв’язок між рівнем В12 < 140 пмоль/л і смертністю (Коефіцієнт ризику: 1,39, Довірчий інтервал: 1,08–1,78). Також прослідкувався слабкий зв’язок між В12 >700 пмоль/л і серцево-судинними захворюваннями (Коефіцієнт ризику: 1,45, Довірчий інтервал: 1,01–2,06). Не було виявлено зв’язку між В12 >700 пмоль/л і раком.
Автори стверджують: «Хоча результати нашого дослідження підтверджують загальний U-подібний зв’язок між концентрацією B12 у сироватці крові та смертністю, вони не підтверджують припущення, що високі концентрації B12 у сироватці самі по собі є шкідливими чи згубними».

Перехресне опитування австралійців було проведено серед 2950 людей у віці 29-90 років на початку дослідження, а смертність була виміряна через 29 років. У пацієнтів із найвищим квартилем сироваткового B12 (≥290 пмоль/л) не спостерігалося збільшення смертності ні в усій когорті, ні в когорті без серцево-судинних захворювань на початку. Ці дані перевірили за допомогою 15-річного спостереження з тим самим результатом [Hung, 2003].

Інший аналіз підвищених рівнів B12, який включав людей молодше 60 років, вивчав захворюваність на рак легенів. Метааналіз 2019 року зібрав дані з 5183 пар «випадок-контроль» із вкладеною вибіркою з 20 перспективних когорт із середнім віком 60 років.

Дослідники виявили зв’язок між підвищеним рівнем B12 і раком легенів серед тих, у кого рівень B12 становив від 428 до 531 пмоль/л (OR: 1,16, CI: 1,03 – 1,30) і >531 пмоль/л (OR: 1,19, CI: 1,05 – 1,34). Однак результати не були скориговані з урахуванням функції нирок або печінки [Fanidi, 2019].

Серед відносно здорових груп людей на початковому рівні, серед людей старше 60 років було проведено 4 проспективні дослідження, які вивчали потенційний зв’язок між рівнем B12 і смертністю:

Ньюкаслське дослідження 85+ у Північно-Східній Англії спостерігало за 766 людьми віком ≥85 років без термінальної стадії захворювання протягом 9 років. Ті, у кого рівень B12 становив >500 пмоль/л, мали підвищений рівень смертності порівняно з групою із рівнем B12 148-500 пмоль/л (HR: 1,41, CI: 1,02-1,95). Лише для жінок кожне збільшення на 100 пмоль/л асоціювалося з підвищенням ризику смертності на 10% (HR: 1,10, CI: 1,04-1,16, P [Mendonca, 2018]).
Дослідження, проведене у Сполученому Королівстві, спостерігало за 832 особами віком на початку дослідження від 75 до 84 років, які не перебували у будинку престарілих та не були невиліковно хворими. Людей розділили на тертилі на основі рівня B12 із середнім показниками 115, 244 і 388 пмоль/л. Не було виявлено різниці в смертності між трьома групами. Результати не були скориговані на захворювання нирок або печінки [Dangour, 2008].
Дослідження, проведене в Іспанії, спостерігало за 215 дорослими старше 60 протягом шести років. Людей, які приймали вітамінні добавки, було виключено з дослідження. Було виявлено тенденцію до вищої смертності від найнижчого до найвищого квінтилів B12 у сироватці (≤201 пмоль/л проти >362 пмоль/л, P = 0,043). Результати не були скориговані з урахуванням функції печінки або нирок [Gonzalez, 2007].
У Бронкському дослідженні старішання спостерігали за 440 людьми у віці від 75 до 85 років на початку дослідження протягом 6-9 років. Із кожним збільшенням B12 на 74 пмоль/л смертність зростала на 10%. Результати не були скориговані з урахуванням функції нирок або печінки [Zeitlin, 1997].

Є два дослідження здорових людей похилого віку:

У Китайському дослідженні (Chinese Longitudinal Healthy Longevity Survey) тривалості здорового життя за учасниками (розмір вибірки = 2086) віком понад 65 років (середній показник = 87,7) спостерігали в середньому 3,3 року. За цей час померло 45% учасників. Учасники з рівнем B12 у сироватці вище 90-го процентиля (>540 пмоль/л) мали підвищений ризик смертності від усіх причин (HR: 1,30, 95% CI: 1,03–1,64). При розподілі за статтю ця тенденція була статистично значущою лише для чоловіків (HR: 1,48, 95% CI: 1,03–2,13). Результати були скориговані з урахуванням функції нирок, але не функції печінки [Xu, 2021].
За 399 особами віком ≥75 років із Сполученого Королівства спостерігали в середньому протягом 69 місяців. Не було виявлено зв’язку між рівнем В12 і смертністю, при цьому найвищий квінтиль становив >325 пмоль/л для чоловіків і >346 пмоль/л для жінок. Результати не були скориговані з урахуванням функції нирок або печінки [Jia, 2007].

Серед груп людей, у яких було виявлено або підозрювано захворювання, було проведено принаймні одинадцять досліджень, де вимірювався взаємозв’язок між підвищеним рівнем B12 і смертністю або захворюваністю, як правило, щоб визначити, чи є підвищений B12 показником певних захворювань [Arendt, 2013] [Arendt, 2016] [Arendt, 2019] [Callaghan, 2014] [Hemmersbach-Miller, 2005] [Huang, 2012] [Robinson, 2011] [Ryg, 2013] [Salles, 2005] [Sviri, 2012] [Valdivia, 2020].

Загалом дослідження показали, що хоча сироватковий B12 часто сильно підвищується при різних хворобливих станах, він не такий точний, як інші діагностичні методи. Ці дослідження не призначені для визначення того, чи є надмірне споживання B12 нездоровим.

Підбиваючи підсумки: багато захворювань можуть спричинити підвищення рівня В12, тому важко визначити, чи зв’язок між підвищеним вмістом В12 і смертністю є зворотним причинним зв’язком, особливо у літньому віці. Багато досліджень не виявили зв’язку між підвищеним рівнем В12 і підвищенням смертності, а у дослідженнях, які виявили такий зв’язок, або не враховували функцію нирок та/або печінки, або зв’язки були статистично слабкими після коригувань.

Дослідження не вимірювали прийом добавок B12 або виключали тих, хто приймав добавки B12.

У цілому обсерваційні дослідження дають мало доказів того, що підвищення рівня B12 за допомогою добавок може спричинити підвищений ризик смертності або хронічних захворювань.

Побічні ефекти та негативні результати в дослідженнях добавок B12

Ідеальним способом перевірити небезпечність добавок B12 було б спланувати дослідження до того, як відбирати людей, та проводити вимірювання, конкретно націлені на визначення можливої небезпеки від B12.

На жаль, подібних досліджень немає. Проте було проведено багато клінічних випробувань, які вивчали, чи може зниження рівня гомоцистеїну за допомогою добавок фолієвої кислоти, вітаміну B12 і вітаміну B6 зменшити випадки серцево-судинних захворювань, зазвичай серед людей, які мають історію серцево-судинних захворювань; деякі з цих досліджень відстежували побічні ефекти.

Кокрейнівська база даних систематичних оглядів — це провідний журнал і база даних для систематичних оглядів у сфері охорони здоров’я. У своєму метааналізі 2017 року дослідження добавок вітамінів групи В для зниження рівня гомоцистеїну та запобігання серцево-судинним ускладненням у дорослих із ризиком серцево-судинних захворювань або з встановленими серцево-судинними захворюваннями виявили, що добавки вітамінів групи В показали перспективу незначного зниження частоти інсульту з незначною користю для інших серцево-судинних захворювань [Martí-Carvajal, 2017].

Щодо можливих побічних ефектів, в аналізі восьми досліджень, які оцінювали захворюваність на рак, Кокранівська база даних виявила майже статистично значуще збільшення захворюваності на рак у групах, які отримували добавки вітаміну В, порівняно з плацебо (RR: 1,07, CI: 1,00-1,14). Захворюваність на рак становила 8,27% (1621 випадок серед 19 591 учасника) у групі плацебо проти 8,50% (1376 випадків серед 16 197 учасників) у групі лікування.

Випробування «Вітаміни групи В для профілактики остеопоротичних переломів» (B-PROOF) було включено до Кокранівського метааналізу, але було опубліковано і результати подальшого спостереження [Oliai, 2019]. Учасниками випробування були люди ≥65 років із підвищеним рівнем гомоцистеїну та нормальною функцією нирок. Група лікування приймала 400 мкг/день фолієвої кислоти плюс 500 мкг/день B12 протягом 2-3 років. Після 78 місяців спостереження лише тих, хто дотримувався протоколу, не було виявлено підвищеного ризику всіх видів раку (HR: 1,00, CI: 0,99–1,00), але виявився підвищений ризик раку товстої кишки (HR: 2,17, CI: 1.26–3.75).

Дослідники припустили, що протокол міг збільшити швидкість прогресування пухлини, а не ініціацію, і також припустили, що механізмом може бути взаємодія між кобаламіном і фолатом; ціанід не згадувався. Із точки зору поглиненого кобаламіну на тиждень, 500 мкг/день B12 значно перевищує наші рекомендації; єдине можливе занепокоєння у контексті цих рекомендацій — щодо вищого, ніж зазвичай, споживання ціаніду для менш частих, але вищих доз.

З огляду на те, що B12 не єдина добавка у цих дослідженнях, що зв’язок, як правило, є статистично слабким, і що група досліджених людей, як правило, була нездорова, цього висновку недостатньо для формулювання рекомендацій щодо B12, але він свідчить про те, що доцільно дотримуватися менших кількостей B12.

Окрім аналізу раку, Кокрейнівський метааналіз об’єднав дані трьох різних клінічних випробувань, які повідомляли про інші побічні ефекти, і не виявив підвищеного ризику серед учасників, що приймали вітаміни групи B. Серед них:

Дослідження втручання з терапією вітамінами групи В при атеросклерозі (BVAIT) — 3-річне дослідження з застосуванням 5 мг фолієвої кислоти, 400 мкг B12 і 50 мг B6 на день [Hodis, 2009]
Дослідження ефективності додаткового зниження холестерину та гомоцистеїну (SEARCH) — 6,7-річне дослідження 2 мг фолієвої кислоти та 1000 мкг B12 на день [Armitage, 2010]
Добавки фолієвої кислоти, вітаміну B6 і B12 та/або омега-3 жирних кислот (SU.FOL.OM3) — 4,7-річне дослідження з застосуванням 560 мкг 5-метилтетрагідрофолату, 20 мкг B12 і 3 мг B6 на день [Andreeva, 2014]

Ґрунтуючись на результатах цих досліджень із застосуванням досить великої кількості B12, ми не вважаємо, що є достатньо доказів для занепокоєння щодо регулярного прийому добавок вітаміну B12 для веганів.

Вітамін B12 і ціанід

Іще одна проблема із прийомом добавок В12 і хронічними захворюваннями пов’язана з ціанідом у ціанокобаламіні, особливо якщо це стосується захворювань нирок. Але спочатку нам потрібна деяка загальна інформація про ціанід (пропустити вступ).

Існують чотири форми вітаміну В12, які розрізняються за боковою групою, приєднаною до молекули кобаламіну:

Аденозилкобаламін
Ціанокобаламін
Гідроксокобаламін
Метилкобаламін

Ціанокобаламін — форма кобаламіну, яка найчастіше зустрічається в добавках і збагачених продуктах харчування. Гідроксокобаламін — форма, яка зазвичай міститься в ін’єкціях В12; гідроксильна бічна група має найменше тяжіння до молекули кобаламіну. Метилкобаламін і аденозилкобаламін є двома коферментними формами вітаміну B12 — це форми, які необхідні для проведення хімічних реакцій в організмі.

Хоча метилкобаламін і аденозилкобаламін є двома формами коферменту, їхні добавки не є ефективнішими за ціанокобаламін і гідроксокобаламін, адже всі форми В12 позбавляються від своїх бічних груп перед перетворенням на форми коферменту [Obeid, 2015].

Може виникнути питання, чому така небезпечна хімічна речовина, як ціанід, є частиною харчової добавки. Так сталося, що кобаламін має особливо сильну хімічну зв’язаність з ціанідом, що робить ціанокобаламін дуже стабільною формою В12 і тому підходить для збагачених харчових продуктів і добавок.

Одним із основних способів лікування токсичності ціаніду є ін’єкції гідроксокобаламіну [FDA, 2018], адже кобаламін втрачає бічну гідроксильну групу, забирає ціанід і потім виводиться із сечею.

Молекула ціаніду, якщо вона не приєднана до інших молекул, дуже токсична для тварин. Вона діє, зв’язуючись із залізом у ланцюзі транспортування електронів, що перешкоджає клітинам виробляти енергію. Однак ціанід також міститься в харчових продуктах у вигляді цукрово-ціанідних комплексів, відомих як ціаноглікозиди, і поглинається з їжею в невеликих кількостях на регулярній основі [EFSA, 2019].

Ціаноглікозиди містяться принаймні у 2000 рослин [WHO, 2004] і в багатьох харчових продуктах, як-от хлібобулочні вироби, кісточкові фрукти та соки з них, мигдаль, бобові та зернові [EFSA, 2019]. Деякі кісточки та насіння звичайних фруктів (наприклад, яблуко, абрикос, персик) мають особливо високий вміст ціаніду [ATSDR, 2006].

Ціанід може відокремитися від пов’язаного з ним цукру після прийому і повинен бути детоксикований — зазвичай через фермент роданези, який перетворює ціанід на тіоціанат шляхом додавання молекули сірки. Потім тіоціанат виводиться із сечею. Хоча більшість роданези була виявлена в нирках [Aminlari, 2007], Всесвітня організація охорони здоров’я повідомляє, що 80% поглиненого ціаніду метаболізується в тіоціанат за допомогою роданези в печінці [WHO, 2004].

У людей із нормальною функцією нирок детоксикація великої кількості ціаніду не повинна пригнічувати функцію В12, як показало дослідження пацієнтів у Нігерії, госпіталізованих через високе споживання ціаніду з раціону з високим вмістом кореня маніока. У них було виявлено високий рівень ціанокобаламіну, але нормальний метаболізм B12 [IDRC, 1993].

Європейське агентство з безпечності харчових продуктів (EFSA) визначає гостру референтну дозу (ARfD) як оцінку речовини в їжі або питній воді, яку можна проковтнути протягом короткого періоду часу, зазвичай під час одного прийому їжі або одного дня, без помітного ризику для здоров’я на основі всіх відомих фактів на момент оцінки [ECHC, 2001]. ARfD для ціаніду встановлено на рівні 20 мкг/кг маси тіла [EFSA, 2019], тобто 1270 мкг для людини вагою 63,5 кг. Через обмежені дані EFSA не встановило постійне рекомендоване для хронічно хворих значення (HBGV) для ціаніду [EFSA, 2019].

Центри з контролю та профілактики захворювань у Сполучених Штатах (CDC) визначають мінімальний рівень ризику (MRL) як оцінку кількості хімічної речовини, яку людина може з’їсти, випити або вдихнути щодня без видимого ризику для здоров’я, за винятком ризику раку [USDHHS, 2018]. Ці центри встановили добовий MRL для перорального ціаніду на рівні 50 мкг/кг маси тіла. MRL здається відповіднішим для нашого аналізу, адже націлений на постійне споживання, тоді як ARfD націлений на гостре споживання, але показник MRL набагато вищий, ніж ARfD, тому для обережності ми будемо спиратися саме на ARfD.

Немає вичерпних даних про вміст ціанідів у зразках раціонів у Сполучених Штатах [ATSDR, 2006]. Вважається, що вплив ціаніду на канадців через звичайний раціон і з атмосфери є «надзвичайно низьким» [Canada, 2018].

Європейське агентство з безпечності харчових продуктів надає електронну таблицю щодо впливу ціаніду [EFSA, 2019], а наші розрахунки показали, що щоденне споживання ціаніду з їжею, серед 37 опитувань усіх дорослих і людей похилого віку, становило від 1,42 до 2,53 мкг/кг відповідно до маси тіла [E].

Ціанід міститься у багатьох джерелах води, але в дуже невеликих кількостях. Дані 1988 року щодо водопостачання Манітоби показали, що концентрація ціаніду була нижчою за межі виявлення від 1 до 10 мкг/л для очищеної води [Canada, 2018].

Як газ, ціаністий водень всюдисущий в атмосфері [WHO, 2004]. Досліджено, що інгаляційний вплив на неміське населення США, яке не курить, становить 3,8 мкг/день [ATSDR, 2006].

Для людини вагою 63,5 кг середнє щоденне споживання ціаніду з їжею та повітрям становитиме від 113 до 164 мкг на день (1,42-2,53 мкг/кг маси тіла плюс 3,8 мкг/день для впливу повітря). Доза 1000 мкг ціанокобаламіну забезпечує додаткові 19,2 мкг ціаніду [F]. На графіку нижче ці кількості порівнюються з ARfD.

Доза 1000 мкг ціанокобаламіну збільшує добове споживання ціаніду з 12% до 20%. Це здається потенційно впливовим, але лише збільшує відсоток споживання ARfD з 7,4% до 8,9% (нижня межа) або з 13% до 15% (верхня межа) — це незначні показники.

Ціанід і щитовидна залоза

Іще одна потенційна проблема, пов’язана з високими дозами ціанокобаламіну, полягає в тому, що тіоціанат може завдати шкоди щитовидній залозі через конкурентне інгібування з йодом. Зазвичай це відбувається в географічних регіонах із низьким рівнем йоду в ґрунті і зазвичай, але не завжди, додавання йоду сприяє лікуванню хвороби [Amar, 2015].

Ці проблеми типові для груп населення, які піддаються впливу високих рівнів ціаніду через специфіку своєї професії [Dhas, 2011]. Ми не змогли визначити мінімальну кількість постійного споживання ціаніду, яка була би пов’язана з проблемами щитовидної залози.

Курці та вітамін B12

Тютюновий дим також містить ціанід. Вміст ціаніду в диму комерційних сигарет США коливається від 10 до 400 мкг на сигарету для прямого куріння та від 0,006 до 0,27 мкг на сигарету для пасивного куріння [ATSDR, 2006].

Концентрація ціаніду в крові курців досягає піку відразу після викурювання сигарети, а потім швидко знижується з періодом напіврозпаду тривалістю приблизно 4 хвилини [Lundquist, 1987]. Інститут медицини США надає неоднозначні результати щодо того, чи курці виділяють з організму більше B12, ніж некурці, але робить висновок, що вплив куріння на потребу в B12 є незначним [IOM, 1998].

Курці-невегани отримують форми В12, не пов’язані з ціанокобаламіном, через їжу тваринного походження, тоді як курці-вегани цього не отримують, якщо не вживають добавки. Немає досліджень щодо B12 і курців-веганів, але ми не отримували жодних даних про те, що у когось були проблеми з дефіцитом B12 при вживанні ціанокобаламіну.

«Вітаміни та спосіб життя» — це проспективне обсерваційне дослідження, проведене у штаті Вашинґтон. У ньому було виявлено збільшення захворюваності на рак легенів серед чоловіків-курців у групі з найбільшим споживанням B12, 55–275 мкг/день [Brasky, 2017]. Однак Обейд і П’єтрцік стверджували, підкріплюючи доказами, що це, ймовірно, пов’язано зі зворотним причинно-наслідковим зв’язком: курці, знаючи, що ризикують мати проблеми зі здоров’ям, частіше приймали вітаміни групи В [Obeid, 2018].

Наразі недостатньо доказів, які би виправдовували окремі рекомендації щодо В12 для курців-веганів, але за бажання можна приймати 1000 мкг метилкобаламіну на день.

Ціанокобаламін і захворювання нирок

Через вміст ціаніду в ціанокобаламіні ми рекомендуємо людям з порушенням функції нирок уникати добавок ціанокобаламіну, тому що є вірогідність, що їхні організми або неефективно використовують цю форму B12, або неефективно виводять ціанід.

Найвагоміший доказ того, що ціанокобаламін може завдавати шкоди людям із порушенням функції нирок, отримано з клінічного випробування «Втручання з вітамінами при діабеті для покращення нефропатії» (DIVINe), де аналізували вплив добавок вітаміну B для зниження рівня гомоцистеїну у людей з діабетичною нефропатією [House, 2010]. Вітамінний режим, який використовувався в цьому дослідженні, складався з 1000 мкг ціанокобаламіну, 2,5 мг фолієвої кислоти та 25 мг вітаміну B6 на день. Через 36 місяців у групах спостерігалося таке зниження швидкості клубочкової фільтрації:

Вітаміни групи B: 16,5 (1,7 SE) мл/хв/1,73 м2
Плацебо: 10,7 (1,7 SE) мл/хв/1,73 м2

Різниця між групами — 5,8 мл/хв/1,73 м2 — статистично значуща (95% CI: від -10,6 до -1,1; P: 0,02).

Ми відобразили прогресування швидкості погіршення роботи нирок на графіку нижче. Блакитна лінія — приблизно те, що можна було б очікувати при зниженні функції нирок для середньостатистичної людини у віковій групі, подібній до групи дослідження DIVINe [Subramanian, 2009] [Shlipak, 2009].

Розширюючи прогресування зниження з 36 до 60 місяців, рівень ниркової недостатності для тих, хто приймає вітаміни групи B, призведе до необхідності діалізу приблизно на 15 місяців раніше за групу плацебо, що є на 25% швидшим прогресуванням до ниркової недостатності і тому заслуговує на занепокоєння.

Автори дослідження висунули низку гіпотез щодо того, як ці фармакологічні дози вітамінів групи В можуть завдати шкоди людям з діабетичною нефропатією, але жодна з гіпотез не має достатньо доказів. Автори не згадували про будь-яку потенційну шкоду від ціаніду, але з тих пір один із авторів DIVINe, Девід Спенс, доктор медичних наук, припустив, що ціанід у дозах ≥400 мкг/день ціанокобаламіну може бути шкідливим для людей із поганою функцією нирок [Spence, 2019].

На противагу погіршенню функції нирок, виявленому в дослідженні DIVINe, дослідження дітей і підлітків з діабетичною нефропатією показало, що щоденне споживання 200 мг тіаміну (B1), 50 мг піридоксину (B6) і 1000 мг ціанокобаламіну (B12) протягом 12 тижнів значно знижувало рівень гомоцистеїну та покращувало функцію нирок, що було виміряно за мікроальбумінурією та цистатином С [Elbarbary, 2020].

Автори припустили, що ці вітаміни групи В можуть бути ефективнішими для покращення функції нирок на ранніх стадіях діабетичної нефропатії, ніж у, можливо, більш запущених випадках у DIVINe. Ельбарбарі та ін. також відзначили, що їхнє 12-тижневе дослідження було набагато коротшим, ніж 36-місячне дослідження DIVINe.

У розділі вище — Вітамін B12 і ціанід — ми виявили, що доза ціанокобаламіну 1000 мкг збільшила відсоток ARfD для ціаніду приблизно на 1,5%, що здається незначним і навряд чи вплине на прогресування ураження нирок. Однак ми вважаємо, що це не можна повністю виключити, і поки не буде доступно більше даних, високі дозування ціанокобаламіну не слід рекомендувати людям із захворюваннями нирок.

Спенс пропонує додаткові міркування щодо зниження ціанокобаламіну та гомоцистеїну у пацієнтів із захворюваннями нирок [G].

Висновки

Значна кількість даних свідчить про те, що прийом добавок вітаміну B12 у нефармакологічних дозах не завдає довгострокової шкоди здоров’ю серед людей із нормальним функціонуванням нирок.

Людям із захворюваннями нирок, імовірно, слід уникати добавок ціанокобаламіну, особливо в дозах ≥400 мкг на день, і слід поговорити зі своїм лікарем про дозування і форми вітаміну B12.

Останнє оновлення в листопаді 2021 року.

Примітки

A. Коли вітамін B12 вводять у ґрунт навколо коренів рослин, деякі рослини можуть поглинути його частину, але це не є практичним джерелом B12 у харчових продуктах. Було показано, що різні водорості містять вітамін В12 та його аналоги, але жодна з водоростей у практичних кількостях не покращувала рівень В12 у людей. Для отримання додаткової інформації див. B12 в рослинній їжі.

B. Повідомлялося про шкірні висипання, особливо на обличчі, при застосуванні добавок B12 у високих дозах [Sanz-Cuesta, 2020], хоча зазвичай при цьому приймалися і високі дози інших вітамінів групи В [Braun-Falco, 1976] [Jansen, 2001]. Ми також отримали кілька повідомлень від людей, які сказали, що у них була реакція на високу дозу добавки B12, як правило, 1000 мкг.

C. Дослідження PREVEND вимірювало B12 у плазмі крові, а не більш звичний B12 в сироватці крові, але було виявлено, що рівні вітаміну B12 у плазмі та сироватці фактично однакові [Sviland, 1985].

D. Різні джерела подають різну норму рівня B12, наприклад 133–677 пмоль/л (180–914 пг/мл) [Mayo, 2020] і 200–600 пмоль/л (271–813 пг/мл) [Arendt, 2016]. 1 пмоль/л = 1,36 пг/мл.

E. Дані Європейського агентства з безпечності харчових продуктів щодо споживання ціаніду спираються на метод нижньої та верхньої межі для врахування кількості ціаніду нижче рівня виявлення або кількісного визначення [EFSA, 2019, p. 16].

F. При визначенні безпечного рівня ціанокобаламіну було б корисно знати, скільки ціаніду в дозі ціанокобаламіну засвоюється організмом. Ціанід, який не засвоюється, виводиться з калом, запобігаючи пошкодженню нирок.

Кількість ціаніду в ціанокобаламіні можна розрахувати так:

Молекулярна маса ціанокобаламіну = 1,355.38 г/моль

Молекулярна маса ціаніду = 26.02 г/моль

Відсоток ціаніду у складі ціанокобаламіну = 1,92%

Ціанід у 1000 мкг ціанокобаламіну = 19,2 мкг

Дослідження 2010 року показало, що основна частина ціанокобаламіну залишається незмінною під час процесу засвоєння та доставки до клітин [Hardlei, 2010]. Однак ми не знаємо, що відбувається з ціанокобаламіном, який не засвоюється. Імовірно, бактерії розкладають значну частину ціанокобаламіну [Allen, 2008] [Brandt, 1977], але неясно, чи виділяється ціанід.

Для безпечності припустимо, що весь ціанід із дози ціанокобаламіну вивільняється, поглинається, і що організм повинен детоксикувати через нирки всі 19,2 мкг ціаніду з 1000 мкг добавки ціанокобаламіну.

G. Незважаючи на зниження рівня гомоцистеїну в дослідженні DIVINe, у групі людей, що приймала вітаміни групи B, спостерігалася тенденція до вищого ризику епізодів серцево-судинних хвороб (HR: 2,2, CI: 1,0-4,6). Спенс та ін. пізніше провели метааналіз досліджень щодо зниження гомоцистеїну та виявили, що добавки вітаміну B є кориснішими для запобігання інсульту у пацієнтів, які отримують низькі дози ціанокобаламіну (20 мкг/день) або не приймають його (RR: 0,77, CI: 0,67– 0,89).

На противагу цьому, у пацієнтів із порушенням функції нирок, які отримували високі дози ціанокобаламіну (≥400 мкг), не виявили користі від цього (RR: 1,04, CI: 0,84–1,27). Не було жодної групи пацієнтів із порушенням функції нирок і тих, хто отримував низькі дози ціанокобаламіну або не приймав його [Spence, 2017]. Для будь-яких висновків необхідні прямі дослідження.

Бібліографія

---

Elevated Vitamin B12 Levels and Mortality

[source]

Elevated B12 as a Marker for Disease in Observational Studies

Summary

Vitamin B12 is thought to be safe in amounts much higher than the RDA. In fact, no tolerable upper intake level has been set by the Institute of Medicine. A study released in 2020 raised questions as to whether too much B12 could result in a risk for early death.

This comprehensive review of the scientific literature shows that there is little reason for concern. One exception might be large doses of the cyanocobalamin form of B12 for people with chronic kidney disease.

Introduction

Vitamin B12 is required to keep blood cells and nerves healthy. B12 deficiency results in fatigue from poorly formed blood cells. It can also result in neurological problems such as tingling in the fingers and toes, the inability to walk normally, and cognitive problems such as memory loss and confusion.

The B12 molecule contains the mineral cobalt which plays a critical role in its metabolism. B12 exists in four common forms, together referred to as cobalamins due to the cobalt.

Omnivores can obtain B12 by eating animal products, although absorption and dietary intakes often decrease as people age. Because B12 isn’t naturally found in plants [А], vegans need to obtain it through fortified foods and supplements. But what if vegans are so concerned about obtaining enough B12 that they supplement with too much?

In a 1981 review, McLaren argued that typical B12 intakes in developed countries put people in a luxus state, in which there is a burden placed on the body to rid itself of B12. He argued that the typical intakes are considerably in excess of the RDAs, that total body content is far in excess of most other vitamins in relation to requirements, that amounts in the liver relate directly to intake and considerable accumulation occurs with age, and that generally accepted normal ranges in the blood are wider than most nutrients. He wondered “whether lifelong, progressive accumulation of [vitamin B12] could lead to any ill-effects through enzyme induction.” [McLaren, 1981]

Nevertheless, in the interim since McLaren published his paper, other than infrequent cases of acne-like reactions to high-dose supplements [B], problems caused by B12 supplementation haven’t been observed, including in many clinical trials using high doses. It’s generally thought that because B12 is water-soluble, the body simply excretes any excess amounts [NIH, 2020]. In fact, no tolerable upper intake level for B12 has been set [IOM, 1998].

PREVEND Raises Concern

In January of 2020, a report from the Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease (PREVEND) observational study from the Netherlands correlated high plasma B12 levels with early mortality [Flores-Guerrero, 2020]. This finding isn’t unusual—many studies have correlated high, or very high, B12 levels with poor health due to disease states that cause B12 levels to increase. But the results of PREVEND don’t have an obvious explanation.

The mean age of participants in PREVEND was 53.5 (SD 12.0) and included a large proportion of people with poor kidney function. B12 intake and supplementation weren’t assessed, but people who had been given vitamin B12 injections, which are prescribed to people with severe deficiency, were excluded from the study. The participants were divided into three groups based on their plasma B12 levels [C] [D]:

Group 1: <251 pmol/l
Group 2: 251-337 pmol/l
Group 3: >337 pmol/l

After an average of 8.2 years of follow-up, Group 3 had a statistically significant, 85% increased risk of early death compared to Group 1 (fully adjusted model: HR 1.85, CI 1.16-2.97). This finding caused concern among some vegans regarding B12 supplementation.

Elevated B12 as a Marker for Disease in Observational Studies

Elevated B12 levels have long been considered a marker, but not a cause, of numerous diseases.

A large portion of the body’s storage of B12 is in the liver, and many liver diseases cause an elevation in serum B12. For example, researchers at the National Institutes of Health found, in intensive care unit patients, a strong correlation between elevated B12 levels and risk of death, but the correlation disappeared after adjusting for liver function [Callaghan, 2014].

A French study found a strong association with elevated serum B12 and cirrhosis and hepatitis [Deneuville, 2009].

Various cancers can cause elevated serum B12. A Danish study found a strong decrease in short-term survival among patients with cancer whose B12 levels were 601-800 pmol/l or >800 pmol/l [Arendt, 2016]. A follow-up study found similar results, in which elevated B12 was associated with a diagnosis of cancer of the upper gastrointestinal tract, liver, pancreas, lungs, or bone marrow within the first year after measurement.

The association remained after five years for liver and bone marrow cancers. The authors conclude that the originally high B12 levels were indicative of undiagnosed cancer [Arendt, 2019]. Numerous other cancers have been associated with an increase in B12 levels, including types of breast, colon, and stomach [Andres, 2013].

Moderately impaired kidney function can cause elevated B12 levels. The Framingham Heart Study found that elevated B12 at baseline was associated with two different markers of impaired kidney function: albuminuria and reduced glomerular filtration. But upon following up years later, a previously reported elevated B12 was not associated with a future diagnosis of either condition [McMahon, 2015]. In other words, in the original analysis poor kidney function most likely caused the elevated B12 and not vice-versa.

Vitamin B12 levels can be a marker of animal product intake that, in turn, might increase the risk of some diseases. A nested case-control study from Ireland found a correlation between B12 intake and esophagus-related diseases. The researchers speculated that it could be due to a higher intake of red meat and dairy products along with a corresponding lower intake of vegetables [Sharp, 2013].

Serum B12 levels weren’t measured in this study, but since serum B12 levels tend to rise in response to B12 intake, animal to plant food intake ratios should be considered in studies finding an association between serum B12 and mortality.

Elevated serum B12 can sometimes be due to immunoglobulins forming a complex with B12-transport molecules. A study found that among 1,503 elevated B12 laboratory measurements at Derriford Hospital (>667 pmol/l), 8% were due to such an immunoglobulins complex and that after these complexes were removed from the samples, B12 levels were found to be normal. Of that 8%, 71% had been previously treated with B12. It’s not clear what causes this complex and no harm from the complex has been detected [Jeffery, 2010].

Returning to PREVEND, the researchers were aware of the associations between elevated B12 and disease, and they adjusted their results for liver function, alcohol intake, and poor kidney function. They also found no association between high plasma B12 and cancer mortality (eTable 12) or cardiovascular mortality (eTable 13).

However, in PREVEND’s supplemental material, they provide an analysis excluding patients with mild to moderate loss of kidney function, defined as a glomerular filtration rate <60 mL/min/1.73 m2 (eTable 7). They also provide an analysis excluding patients with high homocysteine levels (eTable 5). In both cases, the statistical significance between elevated B12 and mortality became very weak or disappeared.

Aside from PREVEND, there have been two studies assessing the risk of death for people with higher B12 levels that included adults younger than 60 years old:

A 2020 report from U.S. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) tracked adults (n = ~24,000, mean age = 48 ± 19) from 1999 to 2014 in multiple surveys and found no association between elevated B12 levels or B12-supplement intake and overall mortality [Wolffenbuttel, 2020].

The study was divided into categories of daily oral intake of vitamin B12-containing supplements: none, 0.1–4.9 µg, 5.0– 24.9 µg, 25.0–99 µg, 100–999 µg, and ≥1000 µg. After adjusting for age and gender, no associations were found between supplement intake and overall mortality, cardiovascular mortality, or cancer mortality.
The study population was also divided into specific serum B12 groups: low (< 140 pmol/l), possible deficiency (140-300 pmol/l), normal (300-700 pmol/l), and elevated (>700 pmol/l). The fully adjusted model was adjusted for age, gender, ethnicity, body mass index, family income, education, smoking, alcohol, glomerular filtration rate, diabetes, hypertension, cardiovascular disease, cancer, lung disease, medication use (as a proxy for other comorbidities), white blood cell count, hemoglobin, and serum folate. The adjustments were apparently made for the participants’ status at baseline (otherwise, the results are arguably over-adjusted diluting any effect of elevated B12).
There was an association between B12 level < 140 pmol/l and mortality (HR 1.39, CI 1.08–1.78). There was a weak association between B12 >700 pmol/l and cardiovascular disease (HR 1.45, CI 1.01–2.06). There was no association between B12 >700 pmol/l and cancer.
The authors state, “While the findings in our study confirm the overall U-shaped association of serum B12 concentration with mortality, they lend no support to the suggestion that high serum B12 concentrations per se are harmful or detrimental.”

A cross-sectional survey of Australians was conducted among 2,950 people age 29-90 at baseline and deaths were measured 29 years later. Those in the highest quartile of serum B12 (≥290 pmol/l) had no increase in mortality in either the full cohort or in the cohort without cardiovascular disease at baseline. They also tested the data using a 15-year follow-up with the same result [Hung, 2003].

Another analysis on elevated B12 levels that included people younger than 60 years old studied lung cancer incidence. A 2019 meta-analysis compiled data from 5,183 case-control pairs nested within 20 prospective cohorts with a median age of 60.

They found an association between elevated B12 levels and lung cancer for those with B12 levels 428 to 531 pmol/l (OR 1.16, CI 1.03 – 1.30) and >531 pmol/l (OR 1.19, CI 1.05 – 1.34). However, the results didn’t appear to be adjusted for kidney or liver function [Fanidi, 2019].

Among relatively healthy populations at baseline, in people over 60, there have been 4 prospective studies looking at a potential association between B12 levels and mortality:

The Newcastle 85+ study from North East England followed 766 people, aged ≥85 years without end-stage illness, for 9 years. Those with B12 levels >500 pmol/l had an increased mortality rate, compared to the group with B12 levels 148-500 pmol/l (HR 1.41, CI 1.02-1.95). For women only, each 100 pmol/l increase was associated with a 10% increased risk of mortality (HR 1.10, CI 1.04–1.16, P [Mendonca, 2018]).
A study from the United Kingdom followed 832 people, 75-84 years old at baseline, who were not residents of a nursing home or terminally ill. People were divided into tertiles based on B12 levels with the average for each being 115, 244, and 388 pmol/l. There was no difference in mortality among the three groups. Results weren’t adjusted for kidney or liver disease [Dangour, 2008].
A study from Spain followed 215 adults over age 60 for six years. People taking vitamin supplements at baseline were excluded. They found a trend toward higher mortality from the lowest to highest quintiles of serum B12 (≤201 pmol/l vs. >362 pmol/l, P = .043). Results weren’t adjusted for liver or kidney function [Gonzalez, 2007].
The Bronx Aging Study followed 440 people, aged 75 to 85 at baseline, for 6 to 9 years. There was a 10% increase in mortality with every increase of 74 pmol/l of B12. The results weren’t adjusted for kidney or liver function [Zeitlin, 1997].

There are two studies on semi-healthy populations of older people:

Participants (n=2,086) over age 65 (average=87.7) in the Chinese Longitudinal Healthy Longevity Survey were followed an average of 3.3 years; 45% of the participants died during that time. Participants above the 90th percentile for serum B12 levels (>540 pmol/l) had an increased risk of all-cause mortality (HR 1.30, 95% CI 1.03–1.64). When divided by sex, the trend was only significant in men (HR 1.48, 95% CI 1.03–2.13). Results were adjusted for kidney function but not liver function [Xu, 2021].
399 people aged ≥75 years at baseline, from the United Kingdom, were followed for an average of 69 months. There was no association between B12 levels and mortality, with the highest quintile being >325 pmol/l for men and >346 pmol/l for women. Results weren’t adjusted for kidney or liver function [Jia, 2007].

Among populations of people known or suspected to have an illness, there have been at least eleven studies measuring the relationship between elevated B12 and mortality or morbidity, typically to determine if elevated B12 is an indicator of particular diseases [Arendt, 2013] [Arendt, 2016] [Arendt, 2019] [Callaghan, 2014] [Hemmersbach-Miller, 2005] [Huang, 2012] [Robinson, 2011] [Ryg, 2013] [Salles, 2005] [Sviri, 2012] [Valdivia, 2020].

As a whole, the studies found that while serum B12 is often highly elevated in a variety of disease states, it isn’t as specific as other diagnostic methods. These studies are not designed to determine whether excess B12 intake is unhealthy.

In summary, because so many disease states can cause B12 levels to increase, it’s hard to determine if an association of elevated B12 and mortality is due to reverse causality, especially in older populations. Many studies have found no association between elevated B12 levels and increased mortality and studies finding an association have either not adjusted for kidney and/or liver function or the associations have been statistically weak after adjustments.

The studies have not measured B12 supplementation or they have excluded those supplementing with B12.

Taken as a whole, observational studies provide little evidence that raising one’s B12 levels through supplementation could cause an increased risk of mortality or chronic disease.

Side Effects and Negative Outcomes in B12 Supplementation Trials

The ideal way to examine the dangers of B12 supplementation would be to design a study, before choosing a population and taking measurements, whose primary purpose is to examine such a possibility.

Unfortunately, there are no studies like this. However, there have been many clinical trials studying whether lowering homocysteine levels through folic acid, vitamin B12, and vitamin B6 supplementation can reduce cardiovascular disease events, typically in people who have a history of cardiovascular disease; some of these studies have monitored side effects.

The Cochrane Database of Systematic Reviews is a leading journal and database for systematic reviews in healthcare. In their 2017 meta-analysis of B-vitamin supplementation trials to reduce homocysteine and prevent cardiovascular events in adults at risk of or with established cardiovascular disease, they found that B-vitamin supplementation showed promise for small reductions in stroke with little benefit for other cardiovascular outcomes [Martí-Carvajal, 2017].

Regarding potential side effects, in an analysis of eight trials assessing cancer incidence, Cochrane found an almost-statistically significant increase in cancer incidence between the B-vitamin supplementation groups compared with placebo (RR 1.07, CI 1.00-1.14). The incidence of cancer was 8.27% (1,621 cases among 19,591participants) in the placebo group versus 8.50% (1,376 cases among 16,197 participants) in the treatment group.

The B Vitamins for the Prevention of Osteoporotic Fractures (B-PROOF) trial was included in Cochrane’s meta-analysis, but they published a further follow-up [Oliai, 2019]. Participants were ≥65 years old with elevated homocysteine and normal kidney function. The treatment group took 400 µg/day of folic acid plus 500 µg/day of B12 for 2 or 3 years. After 78 months of follow-up, in the analysis of only those who complied with the protocol, there was no increased risk of all cancers (HR 1.00, CI 0.99–1.00), but an increased risk of colon cancer (HR 2.17, CI 1.26–3.75).

The researchers suggested the protocol may have increased the rate of tumor progression rather than initiation and hypothesized that the mechanism could be the interaction between cobalamin and folate; cyanide wasn’t mentioned. In terms of absorbed cobalamin per week, 500 µg/day of B12 is substantially more than we recommend; the only concern with our recommendations would be for slightly higher-than-normal cyanide intakes for the less-frequent-but-higher doses.

Given that B12 isn’t the only supplement in these trials, that the associations tend to be statistically weak, and that the populations were typically unhealthy, this finding isn’t enough to drive B12 recommendations, but it suggests that erring on the side of lower amounts is prudent.

Other than cancer, Cochrane combined the data from the three different clinical trials that reported other adverse events and found no increased risk among the B-vitamin groups. These included:

B-Vitamin Atherosclerosis Intervention Trial (BVAIT) – 3-year trial of 5 mg of folic acid, 400 µg of B12, and 50 mg of B6 per day [Hodis, 2009]
Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) – 6.7-year trial of 2 mg of folic acid and 1,000 µg of B12 per day [Armitage, 2010]
Supplementation with Folate, Vitamin B6 and B12 and/or Omega-3 Fatty Acids (SU.FOL.OM3) – 4.7-year trial of 560 µg of 5-methyltetrahydrofolate, 20 µg of B12, and 3 mg of B6 per day [Andreeva, 2014]

Based on the results of these trials using fairly large amounts of B12, we don’t feel there is enough evidence for concern about routine vitamin B12 supplementation for vegans.

Vitamin B12 and Cyanide

One more issue regarding B12 supplementation and chronic disease is that of the cyanide in cyanocobalamin, especially as it relates to kidney disease. But we first need some general background on cyanide (skip background).

There are four forms of vitamin B12, differentiated by the side group attached to the cobalamin molecule:

Adenosylcobalamin
Cyanocobalamin
Hydroxocobalamin
Methylcobalamin

Cyanocobalamin is the form of cobalamin most commonly found in supplements and fortified foods. Hydroxocobalamin is the form usually contained in B12 shots; the hydroxyl side group has the least attraction to the cobalamin molecule. Methylcobalamin and adenosylcobalamin are the two coenzyme forms of vitamin B12, the forms of the vitamin required for the body’s chemical reactions.

Although methylcobalamin and adenosylcobalamin are the two coenzyme forms, their supplementation is not more efficient than cyanocobalamin and hydroxocobalamin because all B12 forms go through a process of being stripped of their side groups before conversion to the coenzyme forms [Obeid, 2015].

A reasonable person might wonder why a chemical as dangerous as cyanide would be part of a nutrition supplement. It just happens that cobalamin has an especially strong affinity for cyanide, making cyanocobalamin a highly stable form of B12 and therefore suitable for fortified foods and supplements.

In fact, one of the main ways to treat cyanide toxicity is through injections of hydroxocobalamin [FDA, 2018], as the cobalamin will lose the hydroxyl side group, pick up the cyanide, and then be excreted in the urine.

The cyanide molecule, when not attached to other molecules, is very toxic to animals. It works by binding to iron in the electron transport chain which prevents the cells from producing energy. However, cyanide is also found in foods as sugar-cyanide complexes known as cyanoglycosides and is ingested in small amounts on a regular basis [EFSA, 2019].

Cyanoglycosides are found in at least 2,000 plants [WHO, 2004] and in many foods such as baked goods, stone fruits and their juices, almonds, legumes, and grains [EFSA, 2019]. Some pits and seeds of common fruits (e.g., apple, apricot, peach) are particularly high in cyanide [ATSDR, 2006].

The cyanide can become detached from the sugar after being ingested and must be detoxified, usually via the enzyme rhodanese which converts cyanide to thiocyanate by adding a sulfur molecule. Thiocyanate is then excreted in the urine. Although most rhodanese is found in the kidney [Aminlari, 2007], the World Health Organization reports that 80% of absorbed cyanide is metabolized to thiocyanate by rhodanese in the liver [WHO, 2004].

In people with normal kidney function, the detoxification of large amounts of cyanide doesn’t appear to inhibit B12 function, as indicated by research on patients in Nigeria, hospitalized due to high cyanide intakes from diets high in cassava root. They were found to have high cyanocobalamin levels but normal B12 metabolism [IDRC, 1993].

The European Food Safety Authority (EFSA) defines an acute reference dose (ARfD) as an estimate of a substance in food or drinking water that can be ingested over a short period of time, usually during one meal or one day, without appreciable health risk to the consumer on the basis of all known facts at the time of evaluation [ECHC, 2001]. The ARfD for cyanide has been set at 20 µg/kg of body weight [EFSA, 2019], which is 1,270 µg for a 140 lb (63.5 kg) person. Due to limited data, the EFSA has not established a chronic health-based guidance value (HBGV) for cyanide [EFSA, 2019].

The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in the United States defines a minimal risk level (MRL) as an estimate of the amount of a chemical a person can eat, drink, or breathe each day without a detectable risk to health, not including cancer [USDHHS, 2018]. The CDC has set a daily MRL for oral cyanide at 50 µg/kg of body weight. The MRL seems more appropriate for our analysis because it’s targeting chronic intakes whereas the ARfD is targeting an acute intake, but because the MRL is much higher than the ARfD, to be prudent, we’ll base our analysis on the ARfD.

There are no comprehensive data on the cyanide content of diet samples in the United States [ATSDR, 2006]. Canadians’ exposure to cyanide through the average diet and from the atmosphere is thought to be “extremely low” [Canada, 2018].

The European Food Safety Authority provides a spreadsheet on cyanide exposure [EFSA, 2019], and our calculations showed a daily cyanide intake from food, among 37 surveys of all adults and elderly adults, to be 1.42 to 2.53 µg/kg of body weight [E].

Cyanide is found in many water supplies but in very small amounts. Data from 1988 for the Manitoba water supply showed cyanide concentrations to be below the detection limits of 1 to 10 µg/l for treated water [Canada, 2018].

As a gas, hydrogen cyanide is ubiquitous in the atmosphere [WHO, 2004]. The inhalation exposure to the general U.S. non-urban, non-smoking population is estimated to be 3.8 μg/day [ATSDR, 2006].

For a 140 lb (63.5 kg) person, the average daily cyanide intake from food and air would be 113 to 164 µg per day (1.42 to 2.53 µg/kg of body weight plus 3.8 µg/day for air exposure). A 1,000 µg dose of cyanocobalamin provides an additional 19.2 µg of cyanide [F]. The graph below compares those amounts to the ARfD.

A 1,000 µg dose of cyanocobalamin increases daily cyanide intake from 12% to 20%. That seems potentially impactful, but it only increased the percentage intake of the ARfD from 7.4% to 8.9% (LB) or from 13% to 15% (UB) which is negligible.

Cyanide and the Thyroid

Another potential problem of high-dose cyanocobalamin supplementation is that thiocyanate can harm the thyroid gland through competitive inhibition with iodine. This usually occurs in geographic regions with low levels of iodine in the soil and usually, but not always, iodine supplementation reverses the disease [Amar, 2015].

These problems are generally found in populations exposed to high levels of cyanide, usually through і [Dhas, 2011]. We couldn’t determine the minimum amount of chronic cyanide intake that is associated with thyroid problems.

Smokers and Vitamin B12

Tobacco smoke also contains cyanide. Cyanide in smoke from U.S. commercial cigarettes ranges from 10 to 400 μg per cigarette for direct smoking and from 0.006 to 0.27 μg per cigarette for second-hand smoke [ATSDR, 2006].

The concentration of cyanide in the blood of smokers peaks immediately after smoking a cigarette, then rapidly declines with a half-life of about 4 minutes [Lundquist, 1987]. The Institute of Medicine reports mixed results on whether smokers excrete more B12 than nonsmokers, but concludes that the effect of smoking on B12 requirements appears to be negligible [IOM, 1998].

Non-vegan smokers have an intake of non-cyanocobalamin forms of B12 through animal foods, while vegan smokers don’t unless they seek out a supplement. There’s no research on B12 and vegan smokers, but we’ve received no reports of any who’ve had trouble with B12 deficiency while using cyanocobalamin.

The Vitamins and Lifestyle Cohort is a prospective, observational study from the state of Washington. It found an increase in lung cancer among male smokers in the highest B12 intake group of 55–275 µg/day [Brasky, 2017]. However, Obeid and Pietrzik argued, with supporting evidence, that this is likely due to reverse causality in which smokers, knowing they were at risk for health problems, were more likely to take B vitamins [Obeid, 2018].

At this time, there isn’t enough evidence to warrant separate B12 recommendations for vegan smokers, but if desired, 1,000 µg per day of methylcobalamin is an alternative option.

Cyanocobalamin and Kidney Disease

Due to the cyanide in cyanocobalamin, we recommend that people with impaired kidney function avoid cyanocobalamin supplements because of the possibility that they either don’t efficiently utilize this form of B12 or don’t efficiently clear the cyanide from their system.

The strongest evidence for the potential of cyanocobalamin to harm people with impaired kidney function comes from the Diabetic Intervention with Vitamins to Improve Nephropathy (DIVINe) clinical trial of B-vitamin supplements for lowering homocysteine levels in people with diabetic nephropathy [House, 2010]. The vitamin regimen used in DIVINe was 1,000 µg of cyanocobalamin, 2.5 mg of folic acid, and 25 mg of vitamin B6 per day. After 36 months, the groups experienced the following decreases in glomerular filtration rate:

B-vitamins: 16.5 (1.7 SE) mL/min/1.73 m2
Placebo: 10.7 (1.7 SE) mL/min/1.73 m2

The difference between the groups of 5.8 mL/min/1.73 m2 was statistically significant (95% CI: −10.6 to −1.1; P = .02).

We charted the progression of this rate of kidney deterioration in the graph below. The blue line is roughly what would be expected in kidney decline for the average person in the age group similar to that in DIVINe [Subramanian, 2009] [Shlipak, 2009].

By extending the progression of decline from 36 to 60 months, the rate of kidney impairment for those taking the B vitamins would result in requiring dialysis about 15 months before the placebo group which is a 25% faster progression to kidney failure and therefore worthy of concern.

The authors had a number of hypotheses as to how these pharmacological doses of B vitamins might harm people with diabetic nephropathy, but none of the hypotheses have much evidence to support them. The authors didn’t mention any potential harm from cyanide, but in the time since, one of the DIVINe authors, David Spence, MD, suggested that the cyanide from doses of ≥400 µg/day of cyanocobalamin can be harmful to people with poor kidney function [Spence, 2019].

In contrast to the deterioration in kidney function found in the DIVINe study described above, a study on children and adolescents with diabetic nephropathy found that daily supplementation with 200 mg of thiamine (B1), 50 mg of pyridoxine (B6), and 1,000 mg of cyanocobalamin (B12) for 12 weeks significantly lowered homocysteine levels and improved kidney function as measured through microalbuminuria and cystatin C [Elbarbary, 2020].

The authors speculated that these B-vitamins might be more effective at improving kidney function in the early stages of diabetic nephropathy than in the possibly-more-advanced cases in DIVINe. Elbarbary et al. also noted that their 12-week study was much shorter than the 36-month DIVINe trial.

In the section above, Vitamin B12 and Cyanide, we found that a 1,000 µg dose of cyanocobalamin increased the percentage of the ARfD for cyanide by about 1.5%, which seems negligible and unlikely to impact the progression of kidney impairment. However, we don’t believe it can be completely ruled out and until more is known, high-dose cyanocobalamin should generally not be recommended for people with kidney disease.

Spence has further thoughts on cyanocobalamin and homocysteine-lowering in patients with kidney disease [G].

Conclusion

The preponderance of the evidence suggests that supplementing with vitamin B12 at non-pharmacological doses doesn’t cause long-term harm to people with normal kidney function.

People with kidney disease should probably avoid cyanocobalamin supplements, especially in doses of ≥400 µg per day, and should talk to their doctor about how to obtain vitamin B12.

Last updated November 2021

Footnotes

A. When vitamin B12 is injected into the soil around a plants’ roots, some plants can absorb a portion of it, but this isn’t a practical source of B12 in the food supply. Various algae have been shown to contain vitamin B12 and its analogs, but no algae in practical amounts have been found to improve B12 status in humans. For more information, see B12 in Plant Foods.

B. Skin rashes, especially on the face, have been reported from high-dose B12 supplements [Sanz-Cuesta, 2020], though usually when taken with other high-dose B vitamins [Braun-Falco, 1976] [Jansen, 2001]. We’ve also received a few reports from people who said they had a reaction to a high-dose B12 supplement, typically 1,000 µg.

C. PREVEND measured plasma B12 rather than the more common serum B12, but plasma and serum vitamin B12 levels have been found to be essentially the same [Sviland, 1985].

D. Sources vary for normal B12 levels, such as 133–677 pmol/l (180–914 pg/ml) [Mayo, 2020] and 200–600 pmol/l (271–813 pg/mL) [Arendt, 2016]. 1 pmol/l = 1.36 pg/ml.

E. The EFSA data for cyanide intake uses a lower bound and upper bound method to account for cyanide amounts below the detection or quantification levels [EFSA, 2019, p. 16].

F. In determining what a safe level of cyanocobalamin might be, it would be helpful to know how much cyanide in a dose of cyanocobalamin is absorbed into the system. The cyanide that isn’t absorbed would be excreted in the feces, preventing harm to the kidneys.

The amount of cyanide in cyanocobalamin can be calculated as follows:

Molecular weight of cyanocobalamin = 1,355.38 g/mol

Molecular weight of cyanide = 26.02 g/mol

Percentage of cyanocobalamin as cyanide = 1.92%

Cyanide in 1,000 µg dose of cyanocobalamin = 19.2 µg

A 2010 study found that a major fraction of cyanocobalamin stays intact during the process of being absorbed and delivered to the cells [Hardlei, 2010]. However, we don’t know what happens to the cyanocobalamin that isn’t absorbed. It’s likely that bacteria degrade a significant portion of cyanocobalamin [Allen, 2008] [Brandt, 1977], but it’s not clear if the cyanide is liberated.

To be safe, we’ll assume that all cyanide from a dose of cyanocobalamin is liberated, absorbed, and that the body must detoxify, via the kidneys, the entire 19.2 µg of cyanide from a 1,000 µg cyanocobalamin supplement.

G. Despite homocysteine levels dropping in DIVINe, the B-vitamin group had a trend toward a higher risk of cardiovascular events (HR 2.2, CI 1.0-4.6). Spence et al. later performed a meta-analysis of homocysteine-lowering trials, and found that B-vitamin supplementation is more beneficial for preventing stroke in patients with a regimen of low-dose (20 µg/day) or no cyanocobalamin (RR 0.77, CI 0.67–0.89).

In contrast, patients with impaired kidney function receiving high-dose cyanocobalamin (≥400 µg) saw no benefit (RR 1.04, CI 0.84–1.27). There was no group of patients with both impaired kidney function and on a low-dose or no-cyanocobalamin regimen [Spence, 2017]. Direct research is needed before drawing any conclusions.